As fontes por trás de cada método.

[1] Brasil. Ministério da Saúde. Portaria nº 199, de 30 de janeiro de 2014. Institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, aprova as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e institui incentivos financeiros de custeio. Brasília: Ministério da Saúde; 2014. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2014/prt0199_30_01_2014.html. Acesso em 07/10/2026.

• Conferido: texto integral no sítio do Ministério da Saúde (art. 3º: doença rara é a que afeta até 65

pessoas em cada 100.000; o texto define o Serviço de Atenção Especializada e o Serviço de Referência em Doenças Raras).

• O que sustenta no RareSign: o critério brasileiro de doença rara e a definição dos serviços

habilitados usados no indicador de acesso.

[2] Benchimol EI, Smeeth L, Guttmann A, Harron K, Moher D, Petersen I, et al. The REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) statement. PLoS Med. 2015;12(10):e1001885. doi:10.1371/journal.pmed.1001885. PMID: 26440803.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: a diretriz de relato de estudos com dados administrativos de rotina

(fonte, códigos, ligação de registros, limitações), seguida na descrição da fonte e da identificação de pessoas.

[3] Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde; Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação e do Complexo Econômico-Industrial da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 15, de 1º de novembro de 2024. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Wilson. Brasília: Ministério da Saúde; 2024. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/d/doenca-de-wilson. Acesso em 07/10/2026.

• Conferido: PDF oficial (30 páginas). CID-10 do protocolo: E83.0; tratamento com quelantes

(penicilamina, trientina) e sais de zinco. Revoga a Portaria Conjunta SAS/SCTIE/MS nº 9/2018.

• O que sustenta no RareSign: a definição de "reconhecido pelo SUS" em Wilson (E83.0 com penicilamina

ou trientina).

[4] Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde; Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação e do Complexo Econômico-Industrial da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 10, de 2 de julho de 2025. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Gaucher. Brasília: Ministério da Saúde; 2025. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/d/doenca-de-gaucher. Acesso em 07/10/2026.

• Conferido: PDF oficial (79 páginas). CID-10 do protocolo: E75.2; reposição enzimática com imiglucerase,

alfataliglicerase ou alfavelaglicerase; miglustate. O texto informa 825 pacientes com doença de Gaucher em tratamento no Brasil, segundo o Ministério da Saúde.

• O que sustenta no RareSign: a definição de "reconhecido pelo SUS" em Gaucher e o piso oficial de

pessoas em tratamento, comparado aos esperados.

[5] Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde; Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação e do Complexo Econômico-Industrial da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 12, de 24 de julho de 2025. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas das Amiloidoses Associadas à Transtirretina. Brasília: Ministério da Saúde; 2025. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/a/amiloidoses-associadas-a-transtirretina.pdf. Acesso em 07/10/2026.

• Conferido: PDF oficial (28 páginas). CID-10 do protocolo: E85.0, E85.1 e E85.8; tafamidis meglumina

20 mg para a forma neuropática hereditária (E85.1) e tafamidis 61 mg para a cardiomiopatia.

• O que sustenta no RareSign: a definição de "reconhecido pelo SUS" em ATTR hereditária (E85.1, com

ou sem tafamidis 20 mg) e a separação da forma cardíaca (tafamidis 61 mg).

[6] Katz D, Baptista J, Azen SP, Pike MC. Obtaining confidence intervals for the risk ratio in cohort studies. Biometrics. 1978;34(3):469-474. doi:10.2307/2530610.

• Conferido: Crossref (autores, título, volume, número, primeira página) e Semantic Scholar (páginas

469-474).

• O que sustenta no RareSign: o intervalo de 95% da razão de proporções ("quantas vezes mais comum")

pelo método do logaritmo.

[7] Sullivan LM, Massaro JM, D'Agostino RB Sr. Presentation of multivariate data for clinical use: The Framingham Study risk score functions. Stat Med. 2004;23(10):1631-1660. doi:10.1002/sim.1742. PMID: 15122742.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: a construção de pontuações inteiras proporcionais ao logaritmo da medida

de efeito, base dos pesos medidos (3×, 7×, 20× e 55× ≈ $e^1$ a $e^4$).

[8] Anderson JR, Cain KC, Gelber RD. Analysis of survival by tumor response. J Clin Oncol. 1983;1(11):710-719. doi:10.1200/JCO.1983.1.11.710. PMID: 6668489.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: o desenho por marcos (landmark): classificar cada pessoa só com o que

se sabia na data do marco e só então olhar o desfecho, evitando usar o futuro.

[9] van Houwelingen HC. Dynamic prediction by landmarking in event history analysis. Scand J Stat. 2007;34(1):70-85. doi:10.1111/j.1467-9469.2006.00529.x.

• Conferido: Crossref e OpenAlex (volume 34, número 1, páginas 70-85; publicado online em 2006).
• O que sustenta no RareSign: a repetição do marco em várias datas (2019 a 2022), com previsão a

partir de cada marco.

[10] Clopper CJ, Pearson ES. The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial. Biometrika. 1934;26(4):404-413. doi:10.1093/biomet/26.4.404.

• Conferido: Crossref.
• O que sustenta no RareSign: o intervalo exato da sensibilidade e do valor preditivo e, por inversão,

da inferência binomial exata usada no teste da hipótese principal.

[11] Dunn OJ. Multiple comparisons among means. J Am Stat Assoc. 1961;56(293):52-64. doi:10.1080/01621459.1961.10482090.

• Conferido: Crossref.
• O que sustenta no RareSign: a correção de Bonferroni, usada nos testes geográficos G1 e G2 do

piloto e como referência de comparação do método de Holm [36].

[12] Romero-Brufau S, Huddleston JM, Escobar GJ, Liebow M. Why the C-statistic is not informative to evaluate early warning scores and what metrics to use. Crit Care. 2015;19(1):285. doi:10.1186/s13054-015-0999-1. PMID: 26268570.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo).
• O que sustenta no RareSign: relatar sensibilidade e valor preditivo, ou o número de pessoas a avaliar

por caso, por ponto de corte, quando o desfecho é muito raro; a estatística C sozinha engana.

[13] Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology. 1982;143(1):29-36. doi:10.1148/radiology.143.1.7063747. PMID: 7063747.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: a estatística C como probabilidade de ordenação correta (equivalente à

estatística de Wilcoxon–Mann–Whitney) e a fórmula do seu erro-padrão.

[14] Collins GS, Ogundimu EO, Altman DG. Sample size considerations for the external validation of a multivariable prognostic model: a resampling study. Stat Med. 2016;35(2):214-226. doi:10.1002/sim.6787. PMID: 26553135.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo: "a minimum of 100 events and ideally 200 (or more) events").
• O que sustenta no RareSign: o mínimo de 100 pessoas reconhecidas no teste para chamar o resultado de

"validação".

[15] Riley RD, Debray TPA, Collins GS, Archer L, Ensor J, van Smeden M, et al. Minimum sample size for external validation of a clinical prediction model with a binary outcome. Stat Med. 2021;40(19):4230-4251. doi:10.1002/sim.9025. PMID: 34031906.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo).
• O que sustenta no RareSign: a ressalva de que 100 eventos é um mínimo; o tamanho necessário depende

da precisão desejada e da medida (no exemplo dos autores, 177 eventos para calibração e discriminação).

[16] Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697. PMID: 25560714.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: o relato da regra de pontuação e da sua validação (fonte, preditores,

desfecho, desempenho com intervalos, limitações).

[17] Sandahl TD, Laursen TL, Munk DE, Vilstrup H, Weiss KH, Ott P. The prevalence of Wilson's disease: an update. Hepatology. 2020;71(2):722-732. doi:10.1002/hep.30911. PMID: 31449670.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo: revisão sistemática de 59 estudos; estimativa clínica de

1:30.000 a 1:50.000 ainda válida; prevalência genética de 3 a 4 vezes a clínica em alguns estudos).

• O que sustenta no RareSign: a faixa de esperados em Wilson (1 em 50 mil a 1 em 30 mil).

[18] Nalysnyk L, Rotella P, Simeone JC, Hamed A, Weinreb N. Gaucher disease epidemiology and natural history: a comprehensive review of the literature. Hematology. 2017;22(2):65-73. doi:10.1080/10245332.2016.1240391. PMID: 27762169.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo: 49 estudos; prevalência de 0,70 a 1,75 por 100.000; atraso

mediano até o diagnóstico de até 7 anos).

• O que sustenta no RareSign: a faixa de esperados em Gaucher (0,70 a 1,75 por 100 mil).

[19] Schmidt HH, Waddington-Cruz M, Botteman MF, Carter JA, Chopra AS, Hopps M, et al. Estimating the global prevalence of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve. 2018;57(5):829-837. doi:10.1002/mus.26034. PMID: 29211930.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo: prevalência medida em 10 países e extrapolada para outros 32;

evidência heterogênea, risco de viés moderado).

• O que sustenta no RareSign: a faixa de esperados em ATTR hereditária, rotulada como extrapolação.

[20] Wallace DF, Dooley JS. ATP7B variant penetrance explains differences between genetic and clinical prevalence estimates for Wilson disease. Hum Genet. 2020;139(8):1065-1075. doi:10.1007/s00439-020-02161-3. PMID: 32248359.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: a frequência genética de Wilson corrigida por penetrância, usada só como

análise de sensibilidade, fora dos esperados.

[21] Coffey AJ, Durkie M, Hague S, McLay K, Emmerson J, Lo C, et al. A genetic study of Wilson's disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476-1487. doi:10.1093/brain/awt035. PMID: 23518715.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: o teto genético de Wilson (cerca de 1 em 7 mil), só como sensibilidade.

[22] Gao J, Brackley S, Mann JP. The global prevalence of Wilson disease from next-generation sequencing data. Genet Med. 2019;21(5):1155-1163. doi:10.1038/s41436-018-0309-9. PMID: 30254379.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: idem [21], prevalência genética global, só como sensibilidade.

[23] Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci. 2017;18(2):441. doi:10.3390/ijms18020441. PMID: 28218669.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo: incidência de cerca de 1/40.000 a 1/60.000 nascimentos).
• O que sustenta no RareSign: a razão de não usar 1 em 40 a 60 mil como prevalência (é incidência ao

nascer).

[24] Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research. Volume II: The design and analysis of cohort studies. IARC Sci Publ. 1987;(82):1-406. PMID: 3329634.

• Conferido: PubMed (esummary). Publicação científica da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer

(IARC), Lyon.

• O que sustenta no RareSign: a padronização indireta (razão observado ÷ esperado) e a regressão de

Poisson com o logaritmo do esperado como deslocamento, usadas no perfil por estado e no teste G2.

[25] Garwood F. Fiducial limits for the Poisson distribution. Biometrika. 1936;28(3-4):437-442. doi:10.1093/biomet/28.3-4.437.

• Conferido: Crossref.
• O que sustenta no RareSign: o intervalo exato de Poisson para o número observado.

[26] Ulm K. A simple method to calculate the confidence interval of a standardized mortality ratio (SMR). Am J Epidemiol. 1990;131(2):373-375. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a115507. PMID: 2296988.

• Conferido: PubMed (esummary e resumo: limites exatos pela ligação entre as distribuições qui-quadrado e

de Poisson).

• O que sustenta no RareSign: a fórmula com a qui-quadrado usada para o intervalo exato da razão

observado ÷ esperado.

[27] Spearman C. The proof and measurement of association between two things. Am J Psychol. 1904;15(1):72. doi:10.2307/1412159. Reimpresso em: Int J Epidemiol. 2010;39(5):1137-1150. doi:10.1093/ije/dyq191. PMID: 21051364.

• Conferido: Crossref (original; registra só a primeira página, 72) e PubMed (reimpressão de 2010,

esummary e registro completo, que aponta também a reimpressão de 1987 em Am J Psychol 100(3-4):441-471).

• O que sustenta no RareSign: a correlação de postos de Spearman do teste G1.

[28] Ernst MD. Permutation methods: a basis for exact inference. Stat Sci. 2004;19(4):676-685. doi:10.1214/088342304000000396.

• Conferido: Crossref e Semantic Scholar (páginas 676-685).
• O que sustenta no RareSign: o teste de permutação como inferência exata, sem supor distribuição,

no teste G1.

[29] Phipson B, Smyth GK. Permutation P-values should never be zero: calculating exact P-values when permutations are randomly drawn. Stat Appl Genet Mol Biol. 2010;9:Article39. doi:10.2202/1544-6115.1585. PMID: 21044043.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: o valor p de permutação calculado como (1 + permutações tão extremas) ÷

(1 + permutações).

[30] Frome EL. The analysis of rates using Poisson regression models. Biometrics. 1983;39(3):665-674. PMID: 6652201.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: a regressão de Poisson para taxas, com deslocamento, do teste G2.

[31] Robusto CC. The cosine-haversine formula. Am Math Mon. 1957;64(1):38. doi:10.2307/2309088.

• Conferido: Crossref e Semantic Scholar (registram só a primeira página, 38).
• O que sustenta no RareSign: a fórmula do haversine para a distância em círculo máximo entre dois

pontos da esfera.

[32] Hundepool A, Domingo-Ferrer J, Franconi L, Giessing S, Nordholt ES, Spicer K, et al. Statistical disclosure control. Chichester: Wiley; 2012. Capítulo 5, Frequency tables; p. 183-207. doi:10.1002/9781118348239. ISBN 978-1-119-97815-2.

• Conferido: Crossref (livro e capítulo 5, doi:10.1002/9781118348239.ch5, p. 183-207).
• O que sustenta no RareSign: a supressão de células pequenas, a supressão complementar e o

arredondamento em tabelas de frequência, e o risco de descoberta por subtração entre tabelas ligadas.

[33] Brasil. Lei nº 13.709, de 14 de agosto de 2018. Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (LGPD). Diário Oficial da União, 15 ago. 2018. Disponível em: https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2015-2018/2018/lei/l13709.htm. Acesso em 07/10/2026.

• Conferido: texto compilado no sítio da Presidência da República (art. 5º, III e XI: dado anonimizado e

anonimização; art. 12: dado anonimizado não é dado pessoal, salvo se a anonimização puder ser revertida com esforços razoáveis).

• O que sustenta no RareSign: a publicação só de agregados protegidos, que não permitem associação a

um indivíduo.

[34] Nosek BA, Ebersole CR, DeHaven AC, Mellor DT. The preregistration revolution. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(11):2600-2606. doi:10.1073/pnas.1708274114. PMID: 29531091.

• Conferido: PubMed (esummary).
• O que sustenta no RareSign: o registro das regras e dos critérios antes de ver o resultado, e o relato

aberto dos desvios.

[35] Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 657, de 24 de março de 2022. Dispõe sobre a regularização de software como dispositivo médico (Software as a Medical Device – SaMD). Diário Oficial da União, 30 mar. 2022; Edição 61, Seção 1, p. 330. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-de-diretoria-colegiada-rdc-n-657-de-24-de-marco-de-2022-389603457. Acesso em 07/10/2026.

• Conferido: texto no Diário Oficial (Imprensa Nacional). Art. 1º, § 2º, IV: a resolução não se aplica a

software "que processa dados médicos demográficos e epidemiológicos, sem qualquer finalidade clínica diagnóstica ou terapêutica".

• O que sustenta no RareSign: o uso declarado (epidemiologia e planejamento populacional, sem

finalidade diagnóstica ou terapêutica individual).

[36] Holm S. A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scand J Stat. 1979;6(2):65-70. doi:10.2307/4615733.

• Conferido: Semantic Scholar pelo DOI (título, revista, ano, volume 6, páginas 65-70) e registro da JSTOR

(item 4615733), com o fascículo 2.

• O que sustenta no RareSign: o controle da taxa de erro de 5% no conjunto das 49 doenças testadas,

que substitui o divisor fixo de 3 do piloto. Numerada no fim para não renumerar as demais.

[37] Orphanet. Orphadata Science: epidemiology of rare diseases (prevalence and/or incidence), arquivo en_product9_prev.xml, versão de 23 de junho de 2026 (Orphanet Knowledge base, release de julho de 2026). Paris: INSERM; 2026. Licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0). Disponível em: https://www.orphadata.com/epidemiology/. Acesso em 08/10/2026.

• Conferido: página oficial do Orphadata (arquivo de prevalência com 6.728 doenças, data de 23 jun 2026,

licença CC BY 4.0).

• O que sustenta no RareSign: a classe de prevalência usada como esperados nas doenças fora do piloto

e o teto da regra de registro implausível.

[38] Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde; Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação e do Complexo Econômico-Industrial da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 8, de 12 de setembro de 2024. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. Brasília: Ministério da Saúde; 2024. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/e/esclerose-multipla. Acesso em 08/10/2026.

• Conferido: PDF oficial (117 páginas): prevalência média brasileira de 8,69 por 100.000 habitantes,

de 1,36 no Nordeste a 27,2 no Sul.

• O que sustenta no RareSign: os esperados da esclerose múltipla e a sua inclusão como doença rara

pelo critério brasileiro.

• Sinnott RW. Virtues of the haversine. Sky and Telescope. 1984;68(2):159. Não verificado: a base da

NASA (ADS) exigiu verificação humana, que não foi contornada; a revista não tem DOI. Substituída por [31] para a fórmula do haversine.

• Moritz H. Geodetic Reference System 1980. J Geod. 2000;74(1):128-133. doi:10.1007/s001900050278.

Registro bibliográfico conferido na Crossref, conteúdo não aberto (o valor do raio médio da Terra, 6.371 km, não pôde ser lido na fonte). Não citado; o raio de 6.371 km aparece na Metodologia como constante, sem referência.

• Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Relatório de Recomendação nº 779 (2022), citado no protocolo

(seção 4.4.1) para a ausência de dados epidemiológicos publicados de ATTR no Brasil. Não reaberto nesta revisão; não citado na Metodologia.