Como o RareSign chega a cada número.

Cada seção começa com um parágrafo em linguagem simples. Em seguida vem a versão técnica, com as definições exatas, as fórmulas e a referência científica de cada método. Todos os números desta página seguem as regras de divulgação (seção Regras de divulgação): contagens de pessoas abaixo de 10 não aparecem, as demais vão arredondadas para múltiplos de 5, e nenhum número é calculado a partir de menos de 10 pessoas. O horizonte dos dados é 30/06/2024.

Os textos da página foram escritos a partir do protocolo, dos resultados e do código que gera os números, e passam por revisão independente antes de ir ao ar.

Escopo. 50 doenças raras, escolhidas por critério registrado antes do censo (doença rara pelo critério brasileiro, com protocolo do Ministério da Saúde e/ou medicamento ou procedimento específico no SUS), mais o angioedema hereditário como doença extra, com rótulo de definição fraca. Doenças reconhecidas ao nascer (teste do pezinho, acondroplasia e doença da urina do xarope de bordo) aparecem só no catálogo, com reconhecidos e acesso, sem odisseia nem teste. Wilson, Gaucher e ATTR hereditária foram o piloto. Todos os pacotes clínicos foram elaborados com apoio de inteligência artificial; os do piloto foram aprovados pela equipe técnica da TechTrials, e os demais por revisão dupla automatizada (autor e revisor independente). Nenhum pacote passou, até aqui, por revisão de especialistas clínicos (seção Governança).

Em palavras simples. Algumas palavras têm sentido preciso no RareSign. A mais importante: "reconhecido pelo SUS" quer dizer que o SUS registrou a doença ou o tratamento específico dela. Não é o mesmo que diagnóstico, e quem não tem esse registro não é "não diagnosticado".

Em palavras simples. Os números do topo da página inicial resumem o catálogo inteiro. Dois cuidados de leitura: o total de pessoas em acompanhamento soma as condições, e por isso a mesma pessoa pode contar mais de uma vez; e "condições avaliadas" não é o mesmo que "condições testadas" nem que "condições com validação estatística".

Versão técnica.

Em palavras simples. Os dados são do SUS (DataSUS), organizados pela base mensal do Genius Cohort: para cada pessoa, quais códigos ela teve e quando, de 2008 em diante. Há dois tipos de pessoa: quem tem identificação no ambulatório e quem só aparece nas internações. Os dois tipos nunca são somados sem aviso.

Versão técnica.

• Base. Tabela resumida pessoa × código do Genius Cohort, remontada todo mês, de 2008 em diante.

Cobre a APAC de medicamentos, o ambulatorial individualizado (BPA-I), as APACs de alta complexidade, a atenção psicossocial e as internações (AIH). As tabelas brutas do DataSUS não são lidas diretamente.

• Identificação ambulatorial. Vem do cartão SUS, pelo processo oficial de identificação da equipe

de dados.

• Chave só da internação. Pessoas que aparecem só na AIH têm uma chave própria. Só 8% (2008) a 15%

(2022–2024) das internações se ligam a uma pessoa do ambulatório.

• Regra. As contagens de reconhecidos, da odisseia e do perfil de risco usam só a identificação

ambulatorial. Na validação por marcos e no teste G2, os desfechos incluem todas as formas de identificação, com aviso: em cada uma das três doenças, menos de 10 desfechos são de pessoas que só aparecem na internação.

• Contato mês a mês. Desde a remontagem do Cohort de 08/10/2026, a base guarda a sequência de meses

com contato de cada pessoa. O contato nos 24 meses antes de cada marco e o "em acompanhamento" são medidos mês a mês, sem usar nenhum registro posterior à data de referência.

• Amostra fixa de 1%. Uma amostra fixa de 1% das pessoas serve para estimar o tamanho das populações

avaliáveis (contagem na amostra × 100) e como reserva para o grupo de comparação.

• Consultas por especialidade. Vêm da base de profissionais por paciente do Cohort (BPA-I, desde

2015). Só são lidas a pessoa, a ocupação do atendimento e as datas. Nenhum dado do profissional (cartão, nome) entra no RareSign.

• O que a base não tem. A atenção básica não está no DataSUS. 72% dos atendimentos ambulatoriais vêm

sem diagnóstico. Exames enzimáticos e moleculares não são lançados por pessoa no SUS.

• Privacidade na origem. Nenhuma linha de pessoa sai do ambiente de banco de dados; só saem

agregados, que passam pelas regras de divulgação.

• Relato. A descrição da fonte, dos códigos, da ligação de registros e das limitações segue a diretriz

RECORD para estudos com dados de rotina [2].

Em palavras simples. A partir do segundo semestre de 2024, uma parte crescente dos registros do SUS chega sem o cartão SUS, e a pessoa deixa de poder ser acompanhada. Por isso nada é mostrado depois de 30/06/2024: é a última data antes de a identificação cair.

Versão técnica. Observabilidade medida em 07/10/2026 (percentuais de registros, não de pessoas):

• O horizonte vale para tudo: reconhecidos, perfil de risco e publicação.
• No teste por marcos, o acompanhamento termina em 31/12/2023, antes do horizonte.
• Estados com boa identificação poderão ganhar horizonte mais recente numa fase seguinte.

Em palavras simples. O RareSign não diagnostica ninguém. Ele conta quem o SUS já registrou com a doença, por uma definição fixa para cada doença, alinhada ao protocolo clínico do Ministério da Saúde.

Versão técnica. Cada doença tem a sua definição no pacote clínico. As do piloto servem de exemplo:

• Base nos protocolos oficiais. Os códigos e medicamentos seguem os Protocolos Clínicos e Diretrizes

Terapêuticas vigentes: Wilson (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 15/2024) [3], Gaucher (nº 10/2025) [4] e amiloidoses associadas à transtirretina (nº 12/2025) [5]. Os códigos foram conferidos nas tabelas oficiais (CID-10 e SIGTAP), pelo princípio ativo, nunca de memória.

• Data de reconhecimento: $t_1=\min (\text{primeiro diagnostico},\text{primeiro medicamento})$,

entre os códigos da definição.

• Regra T1 e N1 (todas as doenças).
  • $t_1$ só recua para o primeiro código de diagnóstico se a confirmação (o medicamento ou o segundo registro) estiver visível até 31/12/2023 no teste e até 30/06/2024 na publicação; nada posterior ao horizonte define $t_1$.
  • "Sem código da doença antes" quer dizer sem código pelo menos 3 meses antes da primeira dispensação: um código registrado só de 0 a 3 meses antes costuma ser o do pedido do medicamento.
• Reconhecido na incorporação. Quem tem a primeira dispensação nos 24 meses depois da chegada do

medicamento ao SUS (em colangite biliar primária, 24 meses a partir do primeiro mês com o ácido ursodesoxicólico no estado de residência, porque a compra foi estadual e escalonada), sem código da doença antes, é mostrado à parte e fica fora dos desfechos do teste. São pessoas já diagnosticadas que só entraram na base quando o medicamento chegou; contá-las como novas faria a regra parecer melhor do que é. Em ATTR, a análise sem os reconhecidos na incorporação do tafamidis 20 mg (primeira dispensação de out/2019 a set/2021) foi registrada antes como sensibilidade.

• Reconhecido na mudança de registro, com janela fixa. Quando um procedimento passou a ser lançado

por paciente numa data conhecida, quem aparece por ele sem código da doença antes sai dos desfechos do teste:

• fator de coagulação nas três coagulopatias (hemofilia A, hemofilia B e von Willebrand): janela de jan/2022 a dez/2023;
• eculizumabe na HPN: a partir de fev/2023;
• serviço de doenças raras e aconselhamento genético (códigos criados em 2017 e habilitados aos poucos até 2024).
• Registro implausível por estado e período. Quando os primeiros registros de uma doença num estado

e período passam do teto de prevalência da Orphanet para a população do estado, esse estado × período sai da população avaliável da doença (exemplo: Huntington no Paraná e no Maranhão, 2011–2018). A regra olha só o próprio código, antes de qualquer sinal, peso ou desfecho, e tem sensibilidades obrigatórias (sem a exclusão e com exclusão mais ampla).

• Quem não pode ser reconhecido sai da população avaliável, a partir do mês em que a condição

aparece (por exemplo, quimioterapia na anemia aplástica ou cirurgia de pescoço no hipoparatireoidismo). Grupos postos à parte também saem enquanto não cumprem a definição.

Em palavras simples. Para quem foi reconhecido, olhamos para trás: quanto tempo antes do reconhecimento apareceu o primeiro sinal da doença no SUS. Na maioria das pessoas, nenhum sinal aparece. Isso é um achado, não uma falha: o SUS registra pouco da jornada até o diagnóstico.

Versão técnica.

• Turma: reconhecidos novos ($t_1$ de 2011 a 2023), com identificação ambulatorial.
• Base da odisseia: novos com 24 meses ou mais de contato com o SUS antes de $t_1$. Também medido com

12 e 36 meses, como sensibilidade.

• Chegaram já reconhecidos: primeiro contato no mês de $t_1$; mostrados à parte (em Wilson, 43% dos

novos).

• Investigação: registros com $t_1-t<3$ meses não contam como sinal prévio.
• Tempo até o primeiro sinal: $\Delta =t_1-t_{\text{1o sinal}}$, em meses, com

$3\le \Delta \le 60$. Sai como distribuição em faixas (3 a 12 meses, 1 a 2 anos, 2 a 5 anos) e, quando há 20 pessoas ou mais, pelos quartis P25, P50 e P75. Mínimo e máximo nunca aparecem.

• A regra dos 3 meses (12 meses para a avaliação em serviço de doenças raras) descreve a odisseia.

Na pontuação dos marcos, vale o que estava registrado antes do marco, mesmo que seja uma investigação já em curso; a auditoria mediu o efeito: muda menos de 2% do topo.

• Sem sinal prévio visível: a fatia sem nenhum sinal aparece à parte. Entre os casos com 2 anos de

história (2013–2023): 84% em Wilson, 88% em Gaucher e 84% em ATTR (cálculo final).

• Janela. Sinais, consultas e exames contam na janela de 60 a 3 meses antes de $t_1$, mês a mês,

como registrado no protocolo.

Em palavras simples. Para saber se um sinal tem a ver com a doença, comparamos quem foi reconhecido com pessoas parecidas que não foram: mesmo sexo, mesmo estado, mesma geração e acompanhadas pelo SUS na mesma data. Se o sinal aparece muito mais vezes nos casos, ele é um bom candidato a pista.

Versão técnica.

• Casos: reconhecidos novos de 2013 a 2023 com pelo menos 24 meses de história no SUS antes de $t_1$

(cerca de 320 em Wilson, 195 em Gaucher e 495 em ATTR).

• Comparação: até 20 pessoas por caso, da amostra fixa de 1%, com:
  • mesmo sexo, mesmo estado e nascimento no mesmo quinquênio;
  • observáveis na data do caso: primeiro contato 24 meses ou mais antes, contato depois da data e sem óbito antes;
  • nunca reconhecidas com a doença.

A escolha entre os candidatos segue uma ordem pseudoaleatória fixa, reprodutível.

• Sinal presente: algum registro da família, da consulta ou do exame entre 60 e 3 meses antes da data

do caso, mês a mês. Esta janela vale para a odisseia e para a força dos sinais; a pontuação nos marcos usa outra (seção Pontuação).

Quantas vezes mais comum

Em palavras simples. "14 vezes mais comum" quer dizer que a proporção de pessoas com aquele sinal é 14 vezes maior entre os que seriam reconhecidos do que entre as pessoas parecidas. Por exemplo, em Wilson, 11,3% dos casos tinham consulta com gastroenterologista, contra 0,8% das pessoas parecidas: 14 vezes mais comum.

Versão técnica. Razão de proporções (RP), com $a$ casos com o sinal entre $n_1$ casos e $c$ comparáveis com o sinal entre $n_0$ comparáveis:

O intervalo é o do método do logaritmo de Katz e colaboradores [6].

• Famílias com menos de 10 casos com o sinal não aparecem.
• A RP diz que o sinal é mais comum antes do reconhecimento; não diz que ele encontra a maioria dos

casos, porque a maioria não tem sinal registrado.

Em palavras simples. Cada sinal registrado vale pontos, conforme a força da ligação com a doença. Pontos de um mesmo sistema do corpo (fígado, sangue, nervos...) têm teto, para que um único problema não domine a conta. Quando outra doença explica melhor o sinal (por exemplo, hepatite viral explicando o fígado), o sinal perde valor. A pontuação ordena a população; ela não é uma probabilidade e não diagnostica.

Versão técnica.

• Famílias e pesos clínicos (v0). Cada família de sinais tem peso de 1 (fraco) a 3 (forte), definido

no pacote clínico, com faixa de idade. Quando a condição clínica do pacote é atendida (por exemplo, baço aumentado junto), a família recebe o peso maior.

• Presença numa data de referência $R$. Sinais, consultas e exames valem quando há registro, dentro

da faixa de idade, nos 60 meses antes de $R$, mês a mês; nenhum registro posterior a $R$ conta. A regra dos 3 meses de investigação não se aplica aqui: no marco, conta o que estava registrado.

• Ordem no tempo (Wilson). O sinal de movimento só vale se vier antes do primeiro antipsicótico; um

código de movimento causado por remédio zera a família.

• Explicações alternativas registradas até $R$: "exclui" zera a família; "reduz" multiplica o peso

por $1/2$. Janelas de "±3 meses" olham só até o marco, e a exclusão por uma doença irmã só vale a partir do reconhecimento da irmã.

• Nada depois do marco. Nenhum registro posterior a $R$ entra na pontuação, na exclusão ou na

condição de pessoa avaliável.

• Consulta de seguimento não é sinal novo. Quando o especialista do órgão também faz o

acompanhamento (hematologista e hemoterapeuta nas coagulopatias e na HPN), a consulta só pontua como "novo encaminhamento": a primeira consulta com aquele especialista cai nos 24 meses antes do marco.

• Nunca pontuam: a avaliação em serviço de doenças raras e o aconselhamento genético (são porta de

entrada do reconhecimento) e as checagens de coerência do pacote (peso zero).

• Soma com teto por sistema. Para a pessoa $i$, com $w_{if}$ o peso da família $f$ e $T$ o teto:

• Pesos medidos (v1). Onde há dado, o peso vem da razão de proporções medida só em quem foi

reconhecido antes do período de teste (casos de 2013 a 2018; consultas e exames, 2016 a 2018; no piloto, cerca de 135 em Wilson, 90 em Gaucher e 50 em ATTR), cada um contra 20 comparáveis. A razão usa a correção de Haldane–Anscombe (+0,5 em cada célula, +1 nos totais), que evita divisão por zero quando a comparação não tem ninguém com o sinal:

Os cortes são fixos e valem aproximadamente $e^1$ a $e^4$: o ponto cresce com o logaritmo da medida de efeito, o mesmo princípio das pontuações inteiras derivadas de modelos de risco [7]. Abaixo de 3×, ou com menos de 5 casos com o sinal no período de desenvolvimento, fica o peso clínico, marcado como tal.

• Duas versões. v1a: sinais dos pacotes e consultas por especialidade. v1b: acrescenta os exames da

lista v1 (103 exames de alta informação). Nenhuma família de exames teve 5 ou mais casos no período de desenvolvimento (2016–2018), então todos os exames usam peso clínico.

• Faixas pela posição na população. Com $N$ o tamanho da população avaliável, estimado pela amostra

fixa de 1% ($N=100\times n_{\text{amostra}}$), o limiar de cada topo $q\in \{10.000;1.000;100\}$ é a menor pontuação cujo grupo não passa do tamanho-alvo:

Empates no limite ficam de fora, então cada topo tem no máximo $N/q$ pessoas.

Em palavras simples. Para saber se a pontuação funciona, fizemos o teste olhando para trás. Calculamos os pontos como se estivéssemos em 1º de janeiro de 2019, 2020, 2021 e 2022, só com o que o SUS sabia naquela data, e depois olhamos quem foi reconhecido com a doença em seguida. O resultado: na maioria das doenças, quem a regra põe no topo é reconhecido muito mais do que o acaso explicaria. Mas a regra encontra só uma pequena parte dos casos, e por isso serve para planejamento populacional, não para apontar pessoas.

Versão técnica.

Desenho por marcos (landmark) [8, 9].

Os pesos medidos usam só reconhecidos de 2013 a 2018, e os marcos começam em 2019: o período em que a regra foi construída não se mistura com o período em que ela é testada.

Hipótese principal. Para cada doença, o topo de 1 em mil reúne mais futuros reconhecidos do que o acaso. Sejam $K$ o total de desfechos, $K_m$ os desfechos do marco $m$, $f_m$ a fração da população avaliável que está no topo em $m$ e $k$ os desfechos que estavam no topo. Sob a hipótese nula, cada desfecho cai no topo com probabilidade

Teste binomial exato unilateral [10]. Comparações múltiplas pelo método de Holm [36], com nível de 5% para o conjunto das $K=49$ doenças com teste possível (o piloto é reavaliado no mesmo conjunto): ordenados os valores $p_{(1)}\le \cdots \le p_{(K)}$, a doença de ordem $i$ rejeita a hipótese nula se

O método de Holm controla a mesma taxa de erro do Bonferroni [11] e é sempre pelo menos tão poderoso. Os valores $p$ que vêm de menos de 10 reconhecidos no topo saem só como limite (por exemplo, $p<10^{-6}$).

Sensibilidade no topo $q$: ${\text{Sens}}_q=k_q/K$, com intervalo exato de Clopper–Pearson [10]:

em que $B(\alpha ;a,b)$ é o quantil $\alpha$ da distribuição beta.

Valor preditivo e pessoas a avaliar por caso. Com $n_q$ pessoas sinalizadas no topo $q$ (cada uma no primeiro marco em que foi sinalizada) e $e_q$ delas reconhecidas nos 24 meses seguintes:

O intervalo do valor preditivo é o de Clopper–Pearson [10]. Quando o desfecho é muito raro, sensibilidade e valor preditivo (ou o número de pessoas a avaliar por caso) informam mais do que a estatística C [12]. Na página da doença, o valor preditivo aparece como "de cada N pessoas do perfil, 1 é reconhecida em 2 anos", só quando vem de 10 ou mais reconhecidos.

Discriminação geral (estatística C). Em cada marco, com $n_1$ desfechos e $n_0$ não desfechos:

pela fórmula de Hanley e McNeil [13]. Os marcos são combinados com peso pelo número de desfechos: $\bar{A}={\sum }_m{w}_m{\hat{A}}_m$ e $\text{Var}(\bar{A})={\sum }_m{w}_m^2\widehat{\text{Var}}({\hat{A}}_m)$, com $w_m=n_{1m}/{\sum }_m{n}_{1m}$. O valor 0,5 é o acaso.

Tamanho mínimo. O resultado só se chama "validação" com 100 ou mais reconhecidos no teste [14]; abaixo disso, "preliminar", sempre com o intervalo. Em todo o RareSign, "validação" quer dizer validação estatística retrospectiva da regra sobre os registros administrativos, e não confirmação diagnóstica independente das pessoas. Cem eventos é um mínimo: o tamanho necessário depende da precisão que se quer em cada medida [15]. O relato segue a diretriz TRIPOD para regras de predição [16].

Sensibilidades registradas antes de rodar.

• ATTR sem os reconhecidos na incorporação do tafamidis 20 mg (4.3.1);
• só os marcos de 2019 e 2020, nas doenças com mudança de registro (coagulopatias e HPN) (4.3.2);
• registro implausível por estado e período: sem a exclusão e com uma exclusão mais ampla, nas doenças

cujo pacote aplica a regra, como Huntington (4.5.5);

• coagulopatias e HPN sem as consultas com hematologista e hemoterapeuta (4.5.6);
• neuromielite óptica sem o sinal de "diagnóstico trocado" (4.5.6);
• neurofibromatose tipo 1 só com primeiro registro antes dos 20 anos (4.3.4);
• THH: checagem de coerência descritiva (a parcela de reconhecidos com sangramento do nariz, anemia por

perda de sangue ou malformação do pulmão deve ser maior que no grupo de comparação); se não for, a página diz que o código não mede a doença; peso zero na pontuação;

• diabetes insípido: regra de troca de 5 a 17 anos (se mais de um terço dos reconhecidos nessa faixa

tiver enurese ou incontinência antes, sem sódio alto nem sinal de hipófise, vale a definição sem esses casos).

Regra de leitura: se a hipótese principal deixa de ser significativa numa sensibilidade obrigatória, a doença passa a "preliminar", e a página diz por quê. A regra só vale para baixo: uma sensibilidade significativa não promove uma doença que não passou na análise principal.

Resultado final (regras v1b, marcos de 2019 a 2022).

Nas 27 doenças com validação estatística, a sensibilidade no topo de 1 em 100 vai de 2,8% a 44,4%, e a estatística C de 0,54 a 0,86. O resultado de cada doença está na sua página.

Piloto.

Intervalos de 95%. Por acaso, a sensibilidade seria no máximo 1% no topo de 1 em 100 (na prática menos, porque os empates no limite ficam de fora do topo). Os números do piloto mudaram em relação à primeira avaliação porque a versão final aplica a regra T1, o contato mês a mês e as correções da auditoria de vazamento.

Leitura.

• Na maioria das doenças, a associação entre a pontuação e o reconhecimento futuro não é acaso.
• O desempenho é baixo para uso individual: a estatística C fica, na maior parte, entre 0,55 e 0,75, e a

maioria das pessoas reconhecidas não tinha sinal registrado.

• Uso declarado: mostrar a dimensão do perfil de risco na população, para planejamento. Quantas pessoas é

aceitável avaliar por caso, em cada uso, é decisão do painel clínico, não um limiar estatístico.

Em palavras simples. Quantas pessoas teriam a doença no Brasil se a frequência fosse a medida em outros países? Multiplicamos a população pela frequência publicada, com uma faixa de mínimo a máximo. Para quase todas as doenças, nenhum estudo mede a frequência no Brasil, então é uma referência, não uma contagem. A diferença entre esperados e reconhecidos nunca é chamada de "não diagnosticados".

Como ler a diferença. Os esperados são uma faixa epidemiológica de referência, extrapolada de frequências publicadas; os reconhecidos são registros observados no SUS. A diferença entre os dois não corresponde ao número de pessoas sem diagnóstico. Ela pode refletir a cobertura do SUS (parte das pessoas é atendida só na saúde suplementar), óbitos e saída do SUS, a codificação (o reconhecimento exige código, medicamento ou serviço específico), a disponibilidade dos registros (a atenção básica não está no DataSUS), diferenças epidemiológicas entre a população brasileira e as populações estudadas, e a própria largura da faixa de referência.

Versão técnica.

com $P$ a população residente (estimativa municipal do IBGE mais recente disponível na base do DataSUS, somada por estado, grande região e Brasil) e $f$ a frequência da literatura, aplicada igual em todo o país. O resultado é arredondado para dezenas.

• Piloto: frequências da literatura, conferidas na fonte e aprovadas antes da conta (tabela abaixo).
• Demais doenças: a classe de prevalência da Orphanet (Orphadata, versão de 23/06/2026) [37], aplicada à

população do IBGE, com os limites da classe como faixa. É uma estimativa de referência extrapolada: a classe resume estudos de outros países e cobre uma ordem de grandeza (por exemplo, de 1 a 9 por 100 mil).

• Esclerose múltipla: a prevalência brasileira do protocolo do Ministério da Saúde de 2024 (8,7 por

100 mil) [38].

• Exemplo (Wilson): 214,2 milhões de habitantes × 1/50.000 a 1/30.000 = 4.280 a 7.140 pessoas.
• Só como sensibilidade, nunca como esperados: Wilson genético, de 1 em 20 mil (corrigido por

penetrância) [20] a 1 em 7 mil [21, 22]; em Gaucher, 1 em 40 a 60 mil é incidência ao nascer, não prevalência [23].

• Piso oficial do SUS: 825 pessoas em tratamento para Gaucher no Brasil, segundo o protocolo de 2025

[4].

• Ressalvas registradas antes da conta:
  • a frequência é a mesma em todo o país; ATTR tem concentração familiar e pode ficar sem estimativa regional;
  • parte das pessoas é atendida só na saúde suplementar;
  • quem morreu ou deixou de usar o SUS sai do "em acompanhamento".
• Casos esperados no perfil (versão técnica da página da doença): $n_{\text{perfil}}/\text{NNE}$,

com o intervalo obtido dos limites do NNE. Só aparece quando o NNE vem de 10 ou mais reconhecidos.

Em palavras simples. Estados têm populações diferentes: mais idosos, mais mulheres, mais gente que usa muito o SUS. Para comparar estados de forma justa, calculamos quantas pessoas do perfil cada estado teria se seguisse a média do Brasil, com a sua própria composição, e dividimos o observado por esse esperado. Acima de 1, o estado tem mais perfil do que o esperado.

Versão técnica. Padronização indireta [24]. Estratos $k$: idade em faixas de 10 anos (a última, 80 anos ou mais), sexo e uso do SUS (meses com contato registrado: até 12, 13 a 36, 37 a 72, mais de 72). Com ${\hat{n}}_{uk}$ a população avaliável do estado $u$ no estrato $k$ (amostra de 1% × 100) e $O_{uk}$ as pessoas do perfil:

Intervalo de 95% exato de Poisson para $O_u$ [25], dividido por $E_u$, na forma com a qui-quadrado [26]:

• Grande região: soma dos observados dividida pela soma dos esperados dos seus estados.
• Estado com menos de 10 pessoas no perfil fica protegido, sem razão.
• O intervalo trata $E_u$ como fixo: a incerteza da amostra de 1% não entra.
• Situação: o mapa "onde o perfil se concentra" não está na abertura, porque não passou nos testes

de validade geográfica (próxima seção).

Em palavras simples. Um mapa só ajuda se mostrar onde está o risco, e não onde se registra mais. Ao investigar os estados com mais perfil, vimos que o excesso vinha de poucos hospitais que lançam muitos exames por paciente. Por isso o mapa passou por dois testes, definidos antes de rodar. Nenhuma das três doenças passou. O produto diz, então, que os dados do SUS ainda não permitem localizar o risco dessas doenças, só mostrar onde se investiga mais.

Versão técnica. Critérios registrados no protocolo (seção 4.4.2) antes da execução. O mapa de uma doença só volta se passar nos dois testes. Nível $0,05/3$ (Bonferroni) [11].

Achado que motivou os testes. O excesso em SE, AM e DF vinha de poucos estabelecimentos que registram exames e genética por paciente, e o mesmo acontecia no RS. Recalculado só com sinais clínicos, o padrão regional se invertia.

G1, estabilidade frente ao modo de registro.

• A padronização ganha dois estratos do município de residência, medidos na amostra de 1%, em terços

nacionais (com peso pelo número de pessoas): a parcela de pessoas com algum diagnóstico ambulatorial e a parcela com algum exame da lista v1 registrado por paciente.

• Calcula-se ${\text{RP}}_u$ em duas versões: v1b (com exames) e só com sinais clínicos.
• Estatística: correlação de postos de Spearman $\rho$ entre as duas versões [27], nos estados com 10 ou

mais pessoas no perfil nas duas versões.

• Teste de permutação unilateral [28], com $B=10.000$ permutações e semente fixa:

na forma que nunca dá $p=0$ [29]. Passa se $\rho >0$ e $p<0,0167$.

G2, o mapa antecipa onde as pessoas são reconhecidas. Em cada estado $u$ e marco $m$ (2019 a 2022), com $Y_{um}$ os reconhecimentos depois do marco, $E_{um}$ o esperado por padronização indireta (idade, sexo e uso do SUS da população avaliável) e $R_{um}$ a razão observado ÷ esperado do perfil v1b padronizada como em G1, regressão de Poisson com deslocamento [24, 30]:

Teste de Wald unilateral, $z={\hat{\beta }}_1/\text{EP}({\hat{\beta }}_1)$, $p=1-\Phi (z)$. Passa se ${\hat{\beta }}_1>0$ e $p<0,0167$. ${\beta }_1=1$ quer dizer que, onde o perfil é o dobro do esperado, os reconhecimentos também são o dobro. Combinações de estado e marco sem ninguém no perfil ficam de fora (o logaritmo não existe).

Resultado.

• G1: a ordem dos estados quase não concorda entre as duas versões, o que é compatível com o acaso.
• G2: os coeficientes ficam em torno de zero; em ATTR, a doença com mais desfechos, o limite superior

(0,12) descarta uma relação forte.

• Em Gaucher e ATTR, a variação entre estados é cerca de 2,2 vezes a prevista pelo modelo de Poisson; os

intervalos do G2 ficam, por isso, mais estreitos do que deveriam. Corrigir só os alargaria, sem mudar a decisão.

• Com 25 ou 26 estados, o G1 só detecta concordância moderada ou forte.

Em palavras simples. Medimos a que distância cada município está do serviço do SUS habilitado em doenças raras mais próximo, em linha reta. No Brasil, 32,6 milhões de pessoas (15% da população) moram a mais de 300 km de um desses serviços. Isso não usa dado de paciente: só endereços de serviços e população dos municípios.

Versão técnica.

• Serviços: estabelecimentos com habilitação de atenção às pessoas com doenças raras (Serviço de

Atenção Especializada e Serviço de Referência, Portaria nº 199/2014 [1]), na competência mais recente do CNES de 2026, com as coordenadas do CNES. Quando o CNES traz a coordenada padrão do centro do Brasil (endereço não geolocalizado), usa-se a coordenada de referência do município.

• Municípios: coordenada de referência da tabela de municípios e população do IBGE mais recente.
• Distância do município ao serviço mais próximo, em círculo máximo, pela fórmula do haversine [31],

com raio médio da Terra $R=6.371$ km:

com $\phi$ a latitude e $\lambda$ a longitude, em radianos.

• Indicadores:
  • população que mora a mais de 300 km, por grande região e Brasil: 32,6 milhões (15%) no Brasil;
  • curva da população coberta por distância, de 0 a 1.500 km, a cada 25 km;
  • por região de saúde (base territorial oficial do DataSUS): distância mediana ponderada pela população. 106 das 439 regiões de saúde, com 31,4 milhões de pessoas, têm mediana acima de 300 km; a mais distante é Juruá e Tarauacá/Envira (AC), a cerca de 2.400 km.
• O corte de 300 km é um ponto de leitura escolhido pelo projeto, não um limiar da literatura; por

isso a curva completa é mostrada.

Em palavras simples. Doença rara tem poucos casos, e número pequeno pode identificar alguém. Por isso nenhum número com menos de 10 pessoas aparece, os demais são arredondados, e o sistema confere, automaticamente, que não dá para descobrir um número escondido fazendo contas com os números visíveis. São controles de divulgação estatística sobre dados agregados, não privacidade diferencial: reduzem o risco de reidentificação, mas nenhum controle desse tipo o elimina por completo.

Versão técnica. As regras seguem as práticas de controle de divulgação estatística para tabelas de frequência [32]. Valem para o portal e para o protótipo interno.

• Contagens de pessoas:

• Percentuais: só com numerador de 10 ou mais, complemento (denominador menos numerador) de 10 ou

mais e denominador de 20 ou mais.

• Medianas e quartis: só com 20 pessoas ou mais. Mínimo e máximo nunca aparecem.
• Números derivados (sensibilidade, valor preditivo, pessoas a avaliar por caso, casos esperados no

perfil): só quando vêm de 10 ou mais reconhecidos.

• Supressão complementar: em todo conjunto de números com total publicado (grandes regiões e

estados, faixas de idade, anos, faixas da odisseia), se exatamente um número fica protegido, o menor número visível seguinte também é protegido. Assim, o total menos os visíveis não revela o protegido.

• Teste de subtração automático: antes de exportar os dados do portal, o exportador procura, em cada

conjunto com total publicado, um único número protegido. Se encontrar, recusa exportar.

• Nunca aparecem: município, CEP, hospital, profissional, raça/cor abaixo do Brasil, marca ou

fabricante de medicamento.

• Origem: nenhuma linha de pessoa sai do ambiente de banco de dados; o portal recebe só agregados já

protegidos. A publicação só de agregados protegidos busca atender à definição de dado anonimizado da LGPD (art. 5º, III, e art. 12) [33].

Em palavras simples. As regras, os pesos e os critérios de sucesso foram escritos e guardados antes de ver os resultados, com data. Quando algo mudou, a mudança virou nova versão do protocolo, com o motivo. Os pacotes clínicos e os textos do produto passam por dois revisores independentes, ambos automatizados (agentes de inteligência artificial); as decisões estatísticas e o que vai ao público ficam com a equipe técnica da TechTrials. Ainda não houve revisão por especialistas clínicos. O que foi feito de forma diferente do registrado está listado abaixo.

Versão técnica. O registro prévio protege contra ajustar a análise ao resultado [34]; o relato segue TRIPOD [16] e RECORD [2].

• Revisão dupla. Autor e revisor independente, que recebe só o material e as fontes, por uma lista

fixa: códigos nas tabelas oficiais, coerência com o protocolo do Ministério, sinais e explicações alternativas (inclusive regionais), investigação fora do sinal prévio, referência para toda afirmação. Os dois papéis são exercidos por agentes de inteligência artificial.

• Quem barra uma regra ruim é o teste por marcos, não a revisão: regra que não discrimina não passa.
• Pendentes: revisão por especialistas clínicos (painel clínico); conferência com um estado deixado

de fora, prevista no protocolo.

Uso de inteligência artificial e tipos de revisão

Cada etapa abaixo diz quem fez e o que foi feito. Uma etapa automatizada não equivale a uma revisão médica especializada, e nenhuma revisão externa por especialistas clínicos foi feita até aqui.

Desvios do registro

1. Critérios substituídos. Os critérios das seções 4.1 e 4.2 (10 pessoas reconhecidas no grupo, 20 vezes, recuperação de 30%) não tinham base estatística publicada e foram substituídos pelos da seção 4.3, com novos marcos (2019 a 2022 no lugar dos cortes de 2017 a 2019). A troca foi registrada antes de rodar a v1b, mas depois de ver o resultado da v1a do piloto, que era "inconclusivo" pelos critérios antigos. O nível de Bonferroni para 3 doenças foi depois substituído pelo método de Holm para as 49 doenças testáveis, também antes de rodar as 50.
2. Definição operacional do desfecho. A tabela da seção 4.3 fala em "24 meses seguintes ao marco". Como cada pessoa reconhecida conta uma única vez, no marco imediatamente anterior ao reconhecimento, a sensibilidade, o teste da hipótese e a estatística C usam o reconhecimento até o marco seguinte (o último marco vai até 31/12/2023). Só o valor preditivo usa os 24 meses.
3. Desvios do piloto corrigidos na versão final. A primeira avaliação do piloto não aplicava a regra T1 e media o contato e as janelas de consultas e exames pela data do último registro, que podia ser posterior ao marco. A versão final aplica a regra T1 a todas as doenças e mede o contato mês a mês, sem nenhum registro posterior ao marco. Os números publicados são os da versão final.
4. Pesos medidos (desvio documental). O documento das regras v1 dizia que o peso medido usa o limite inferior do intervalo da razão de proporções. Os pesos aprovados e usados vêm da estimativa central, com a correção de Haldane (+0,5 em cada célula; o "mais 0,5" do protocolo 4.5.5 é essa correção, não meio ponto), nos cortes fixos de 3, 7, 20 e 55×. Vale o que foi aprovado e usado, e o documento foi corrigido.
5. Correções da auditoria de vazamento (revisão independente, antes da recontagem): mudança de registro de 2022 efetiva nas coagulopatias; consulta de seguimento só como "novo encaminhamento"; nada depois do marco nas explicações alternativas e na exclusão por doença irmã; serviço de doenças raras e aconselhamento genético sem pontos; checagens de coerência com peso zero; neuromielite óptica sem os códigos da mesma família do reconhecimento. A auditoria mediu também a regra dos 3 meses de investigação: na pontuação dos marcos, muda menos de 2% do topo.
6. Pareamento descritivo. O protocolo previa comparáveis com meses de contato parecidos. O pareamento do grupo de comparação usou sexo, estado, quinquênio de nascimento e observabilidade na data, sem a intensidade de uso do SUS.
7. Redação do selo dos pacotes (09/10/2026). O protocolo (4.5, item 4) fixa o selo "revisão dupla automatizada, aguardando painel clínico". Na revisão editorial, o selo passou a dizer o mesmo de forma explícita: "elaborado com apoio de inteligência artificial e aprovado por revisão dupla automatizada; ainda sem revisão por especialistas clínicos" (o piloto, aprovado antes da seção 4.5, leva "aprovado pela equipe técnica da TechTrials"). O conteúdo da regra não mudou.
8. Janela da odisseia (corrigido). A primeira avaliação do piloto usava todo o histórico desde 2008 para as famílias de códigos. A versão final usa 60 a 3 meses antes do reconhecimento para a odisseia e a força dos sinais, e os 60 meses antes do marco para a pontuação, como no protocolo.

Em palavras simples. O RareSign vê só o que o SUS registra, e o SUS registra pouco da jornada até o diagnóstico de uma doença rara. A regra de pontuação é melhor que o acaso, mas encontra poucos casos. Os números são para planejar, não para decidir sobre pessoas.

Versão técnica. As limitações estão agrupadas por origem. Cada página de doença traz, além destas, as observações próprias da sua definição.

Cobertura e completude dos dados administrativos

• Reconhecimento não é diagnóstico. Conta-se o registro no SUS; quem é atendido só na saúde

suplementar não aparece.

• A jornada é pouco visível. Nas doenças com odisseia medida, de 37% a 96% dos casos não têm nenhum

sinal registrado antes do reconhecimento; a atenção básica não está no DataSUS; 72% do ambulatorial vem sem diagnóstico; exames enzimáticos e moleculares não são lançados por pessoa; em Wilson, 43% dos novos chegam ao SUS já reconhecidos.

• Codificação inespecífica. Alguns códigos da CID-10 são divididos entre doenças ou não separam o

tipo (por exemplo, E75.2 reúne Gaucher, Fabry e Niemann-Pick; Q85.0 não diz o tipo de neurofibromatose). Por isso as definições exigem medicamento, repetição do código ou serviço especializado, e algumas doenças levam o rótulo "definição fraca".

Vinculação entre bases e diferenças no tempo

• Identificação. Só 8% a 15% das internações se ligam à pessoa do ambulatório. A observabilidade cai

depois de jun/2024, o que impede atualizar o horizonte por enquanto.

• Mudanças de registro e incorporações. A separação de quem só "apareceu" quando um medicamento ou

procedimento chegou depende das janelas fixadas; o que escapa a elas pode fazer a regra parecer melhor do que é. Por isso há sensibilidades registradas antes de rodar.

• Fontes de datas diferentes. Os registros do SUS vão até jun/2024; os serviços de acesso são os do

CNES de 2026; a população é a estimativa do IBGE mais recente disponível; as frequências de referência vêm de estudos de épocas e países diferentes.

Medidas e estatística

• Desempenho baixo para uso individual. Nas doenças com validação estatística, a sensibilidade no topo de 1 em

100 vai de 2,8% a 44,4% e a estatística C de 0,54 a 0,86. 14 doenças são preliminares e 8 não passaram no teste. Cem eventos é o mínimo recomendado, não o ideal [14, 15].

• A pontuação não é calibrada. Ela ordena a população; não estima a probabilidade de cada pessoa.
• Pesos medidos em conjuntos pequenos (no piloto, cerca de 135, 90 e 50 reconhecidos antes de 2019),

cada família medida separadamente e somada, sem ajuste de uma pela outra. A escolha das especialidades foi clínica, mas a medição mostrada antes da escolha incluía reconhecidos de 2019 a 2023.

• Intervalos. O intervalo da razão de proporções [6] trata casos e comparáveis como amostras

independentes, sem considerar o pareamento nem que um comparável pode servir a mais de um caso. A fórmula de Hanley e McNeil [13] é aproximada quando há muitos empates (a maioria das pessoas tem pontuação zero). O intervalo da estatística C combinada soma as variâncias dos marcos como se fossem independentes, mas a mesma pessoa não reconhecida entra em vários marcos; o intervalo pode ficar mais estreito do que deveria.

Referências externas e território

• Esperados. Frequências de outros países, aplicadas igualmente em todo o Brasil; fora do piloto e

da esclerose múltipla, vêm da classe de prevalência da Orphanet, uma faixa larga; ATTR é extrapolação.

• Mapa. Não passou nos testes de validade geográfica; a padronização trata o esperado como fixo e

mede o uso do SUS em todo o período (nos marcos, inclui meses posteriores); o estado é o de residência mais recente.

• Acesso. Distância em linha reta a partir de uma coordenada do município, não tempo de viagem nem

capacidade do serviço; os serviços são os do CNES de 2026, não os de jun/2024.

Limites da inferência

• Sem confirmação clínica individual. O RareSign não tem acesso a prontuário nem a exame

confirmatório; nenhuma pessoa tem o diagnóstico confirmado ou descartado por ele.

• Associação não é causa. Os sinais e a pontuação descrevem associações estatísticas retrospectivas

com o reconhecimento administrativo posterior.

• Sem validação externa ainda. A conferência com um estado deixado de fora e a revisão por

especialistas clínicos (painel clínico) estão pendentes.

Em palavras simples. O RareSign não diagnostica, não faz triagem e não aponta pessoas. Não estima prevalência. Mostra números agregados para planejar a atenção às doenças raras no SUS.

Versão técnica.

• Uso declarado: epidemiologia e planejamento populacional. A RDC nº 657/2022 da Anvisa, que regula

o software como dispositivo médico, não se aplica a software "que processa dados médicos demográficos e epidemiológicos, sem qualquer finalidade clínica diagnóstica ou terapêutica" (art. 1º, § 2º, IV) [35]. O RareSign não produz saída sobre indivíduos, e o perfil de risco é sempre um número agregado.

• Não é triagem nem diagnóstico. O desempenho medido (seção Validação) não sustenta

uso individual.

• Não é validação clínica. A validação estatística é retrospectiva e feita sobre registros

administrativos; não confirma casos nem substitui estudo clínico.

• Não é prevalência. Reconhecidos, esperados e perfil de risco são camadas diferentes; a diferença

entre esperados e reconhecidos não é chamada de "não diagnosticados".

• Só agregados protegidos. Nenhum dado de pessoa é publicado, e os agregados seguem as regras de

divulgação, que buscam atender à definição de dado anonimizado da LGPD (art. 5º, III e XI, e art. 12) [33] e reduzem, sem eliminar, o risco de reidentificação.